欢迎来到中国论文网!

职称论文发表网15年服务积淀,累计发表20万份稿件,想要发表论文就来职称论文发表网
您当前的位置:主页 > 论文范文 > 医学论文 >

DNA连接酶4缺乏症致反复肺炎1例报告

发布时间:2020-07-22 08:13所属分类:医学论文浏览:14次

  关键词:DNA连接酶4缺乏症 严重联合免疫缺陷病 反复肺炎 小头畸形 鸟样面容

  DNA连接酶4缺乏症(DNA ligase IV syndrome,LIG4),又称LIG4综合征(OMIO#606593),是一种与联合免疫缺陷相关的罕见常染色体隐性遗传病。临床主要表现为小头畸形、鸟样面容、生长发育迟缓、皮肤异常和全血细胞减少[1]。本文报告1例LIG4综合征患儿的临床资料,并回顾国内外相关病例的临床特征,以提高临床医师对该疾病的认识。

  1 病历资料

  患儿女,2岁1月龄,因咳嗽伴喘息半个月入院。咳嗽无明显诱因,伴喘息,起病6 d后咳嗽渐加重,偶可呕出大量黄色及白色黏痰。至当地门诊就诊,诊断支气管肺炎,住院予头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素、磷霉素、氨溴索及雾化治疗5 d,效果欠佳。为进一步诊治于2018年1月就诊于南京医科大学附属儿童医院,拟诊“支气管肺炎”收入院。病程中患儿有腹泻,2~3次/d,呈黄色稀糊状,无黏液脓血,量较多。
  患儿既往有婴儿湿疹病史,5月龄至今有十余次支气管肺炎病史,多次住院痰培养示铜绿假单胞菌阳性。患儿系第1胎第1产(G1P1),足月剖宫产,产时无窒息,出生时体重2800 g,头围不详。患儿生长发育较同龄儿迟缓,5月龄至今因反复肺炎未再进行预防接种。母亲孕晚期羊水较少,父母非近亲婚配,无类似家族史。
  患儿入院查体:身长80 cm(<第3百分位),体重9.5 kg(<第3百分位),体重指数(BMI)14.84,头围42 cm(<第3百分位)。神志清,精神反应可,鸟样面容,消瘦。卡介苗瘢痕1 cm×1 cm,浅表淋巴结未触及,口唇无明显干燥。咽红,扁桃体未见肿大,两肺呼吸音粗,可闻及散在痰鸣音啰音及喘鸣音,心脏听诊无明显异常。腹部触诊肝脏右肋下1.5 cm,质软。神经系统查体无明显异常。
  实验室检查:入院血常规示白细胞4.22×109/L,淋巴细胞0.63×109/L,红细胞3.63×1012/L,血红蛋白116 g/L,血小板计数69×109/L。降钙素原0.053μg/L,痰肺炎支原体核酸5.94×106拷贝/L。呼吸道9项常见病原体IgM、痰7项常见呼吸道病毒和结核感染T细胞检测均阴性,轮状病毒检测呈弱阳性。天门冬氨酸转移酶26.8 U/L。乙肝5项(-),梅毒特异性抗体1.040 COI,梅毒特异性抗体沉淀法阴性。痰及肺泡灌洗液细菌培养为铜绿假单胞菌。总Ig E<100 U/L。体液免疫:Ig G 9.06 g/L,Ig A 6.7 g/L,IgM 0.945 g/L;监测发现IgM下降为着。细胞免疫:T淋巴细胞55.49%,CD3+CD4+16.53%,CD3-CD19+0.47%,CD4+/CD8+0.46;监测发现T淋巴细胞显着降低。肌酸激酶同工酶CK-MB 133.9 U/L。心电图示窦性心律不齐、间歇性不完全性右束支传导阻滞。气管及支气管平扫+重建示胸廓对称,两肺野透亮度欠均匀,两肺纹理增多、模糊,两肺内见片絮状密度增高影。
  入院后予抗炎、平喘、化痰、雾化及调节肠道菌群、吸痰护理等综合治疗,患儿咳喘较前明显好转。根据患儿反复特殊病原肺炎病史伴慢性腹泻、病程中合并多重感染,以及体检见小头外貌、鸟样面容、发育落后、营养不良,实验室检查示血小板、CD4细胞、CD3-CD19+细胞减少等表现,需警惕重症联合免疫缺陷病,经患儿监护人同意后完善基因检测。
  于入院4 d后抽取患儿及其父母静脉血2 mL,行二代DNA测序及Sanger测序验证。结果显示患儿存在LIG4基因纯合突变,c.833G>T,p.R278L,即编码区第833号核苷酸由鸟嘌呤变异为胸腺嘧啶,导致第278号氨基酸由精氨酸变异为亮氨酸,为错义突变。该变异不属于多态性位点,在人群中发生频率极低,患儿父母在该位点均为杂合变异。
  本例患儿在2岁4月龄时于笔者医院进行白消安、环磷酰胺、即复宁、氟达拉滨预处理,并予更昔洛韦预防病毒感染,氟康唑、磺胺甲恶唑预防机会性感染,苯妥英钠预防抽搐,前列地尔预防肝静脉闭塞病,行单倍体异基因造血干细胞移植,回输半相合造血干细胞3.54×106/kg(父供女),予环孢素、骁悉、甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病,监测达嵌合状态(99.1%)。移植2个月后,出现反复发热,颈部、腹股沟多发淋巴结肿大,血浆EBV-DNA 8.52×107拷贝/L,CMV-DNA 1.15×106拷贝/L。胸部CT示右肺中叶及下叶结节,骨髓可见吞噬细胞,考虑移植后淋巴增殖性疾病。使用美罗华治疗好转后,由于免疫重建尚未完成,患儿出现反复发热、咳嗽、呼吸困难,不明原因的血氧降低,最终死于肺出血。

  2 讨论

  LIG4基因位于染色体13q33-q34区域内,是非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)的组成部分之一,而NHEJ是介导受损的DNA双链断裂(DNA double strand breaks,DSB)区域结合的主要修复途径。LIG4基因变异所致LIG4综合征是NHEJ通路缺陷病的一种,使得LIG4/XRCC4复合体在NHEJ的最后阶段无法将DNA绑定[2-3],从而导致T、B淋巴细胞V(D)J重排障碍,遗传物质的缺失或重排,引起严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease,SCID)[1]。LIG4综合征患者对电离辐射和致DSB的化学物质有细胞敏感性,更易发生细胞死亡和恶性肿瘤,患儿可表现出染色体13q33-q34区域缺失相关的智力低下、面部特殊、小头畸形[4]。
  2018年Altmann等[5]回顾了41例LIG4综合征文献,发现确诊年龄2~17.5岁,68%为女性,多数有小头畸形(80%)、生长受限(70%)、肺部感染(56%)、放射敏感性(86%)、低球蛋白血症血症(83%)和极低的CD19+B细胞(80%),少数合并骨髓衰竭(44%)、面部畸形(37%)、恶性肿瘤(24%)、银屑病等皮肤异常(20%)、先天性髋关节发育不良(10%)、性腺功能减退、硬化性胆管炎等。2019年Taskiran等[6]报道首例表型为白塞病合并胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的LIG4综合征患者。国外LIG4综合征常见突变为c.2440C>T(p.R814X)和c.1271_1275delAAAGA(p.K424RfsX20)[5]。分析国内16例LIG4综合征患儿[7-12],发现确诊年龄5月龄至7岁8月龄,56.25%为女性。多数有小头畸形(87.5%)、生长迟缓(93.75%),少数有特殊面容(50%)和恶性肿瘤(18.75%),涉及16个点突变(6个错义突变、1个无义突变和9个框移突变),多为复合杂合突变,均为半纯突变。c.833G>T和c.1271-1275del是中国人群常见的突变类型[12]。
  LIG4综合征患儿主要表现为SCID引起的反复感染,最常见的是呼吸道、消化道感染,表现为反复肺炎和腹泻,卡介苗瘢痕、中耳、鼻窦和口腔处的感染也较为多见。患者多为细菌、病毒和真菌等多重病原混合感染,金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌是呼吸道感染常见的病原[5,12],鼠伤寒沙门菌是常见的消化道感染病原[12]。巨细胞病毒除引起视网膜炎[12],很少有感染该病毒相应临床表现。部分患儿可有白色念珠菌、卡式肺孢子虫感染。本例患儿多次痰和肺泡灌洗液培养均为铜绿色假单胞菌。此外,少部分患儿可合并恶性肿瘤,如非霍奇金淋巴瘤。体征主要为小头畸形,表现为大鼻、窄额头的鸟样面容,可能是胎儿新生神经元的凋亡所致[13]。本例患儿血常规检查提示血小板降低,最后发展为全血细胞减少。另有报道LIG4综合征患儿血小板和白细胞显着降低,血红蛋白轻度下降[14]。多数LIG4综合征患儿免疫功能异常,细胞免疫异常可表现为T细胞相对正常、B细胞显着降低[12],或T、B细胞均显着下降,CD4/CD8比值倒置,NK细胞可正常或降低。国内报道LIG4综合征患儿淋巴细胞精细免疫分型显示2例c.833G>T,c.1144-1145delCT突变患儿Naive CD8+、Naive CD4+、Naive B细胞明显减少[9],本例患儿未精细分型。不同基因型患者免疫缺陷表型及出现年龄不同,c.2440C>T主要为IgG和IgM缺陷,IgA水平相对正常,而c.1271-1275del突变患者通常IgG和IgM水平相对正常,但存在IgA缺乏症,与临床上更早、更严重的消化道和呼吸道感染相关[15-17]。
  对于生后出现鸟样面容及不明原因反复感染,或常规体检提示血小板或白细胞持续下降、免疫功能异常的患儿,其诊断程序应是基于临床特征,进行基因测序,包括靶向基因测序和全外显子组测序(whole exome sequencing,WES),当临床症状不典型或方向不确定时可选择后者。本文患儿WES结果是c.833G>T纯和突变,为错义突变,既往有研究表明携带该纯和突变的转基因小鼠生长发育迟缓,寿命缩短,受精能力降低,电离辐射敏感[18]。LIG4综合征患儿的一般治疗为支持性抗感染治疗,包括长期广谱抗生素、抗病毒和抗真菌药物预防和治疗感染以及免疫球蛋白替代,大多数患儿在免疫球蛋白替代治疗阶段仍有反复感染,其发生恶性淋巴瘤的风险会随着时间而增加。而针对SCID,最主要的治疗手段为异基因造血干细胞移植以重建免疫。
  目前国际上成功移植的案例有6例[9,15,19-22],均为儿童起病。有报道表明在感染症状出现之前进行骨髓移植的成功率更高[23],可见早期行基因诊断和免疫重建是延长患儿生存期的最好方法。移植预处理以及移植后感染、排异是骨髓移植后最常见的死亡原因。目前此类疾病骨髓移植的总体成功率较低,因此,最佳的预防手段是做好产前诊断,如根据孕妇年龄和孕周行羊膜腔穿刺术,取胎儿羊水细胞行核型分析和基因检测,以防遗传病传递[8]。
  (所有作者均声明不存在利益冲突)

  参考文献
  [1]Altmann T,Gennery AR.DNA ligase IV syndrome:A review[J].Orphanet J Rare Dis,2016,11(1):137.
  [2]Conlin MP,Reid DA,Small GW,et al.DNA ligaseⅣguides end-processing choice during nonhomologous end joining[J].Cell Rep,2017,20(12):2810-2819.
  [3]Gerodimos CA,Chang H,Watanabe G,et al.Effects of DNA end configuration on XRCC4-DNA ligaseⅣand its stimulation of Artemis activity[J].J Biol Chem,2017,292(34):13914-13924.
  [4]Woodbine L,Gennery AR,Jeggo PA.The clinical impact of deficiency in DNA non-homologous end-joining[J].DNA Repair(Amst),2014,16(2):84-96.
  [5]Staines BA,Chinn IK,Alaez-Verson C,et al.Failing to make ends meet:The broad clinical spectrum of DNA ligaseⅣdeficiency.Case series and review of the literature[J].Front Pediatr,2018,6(6):426.
  [6]Taskiran EZ,Sonmez HE,Kosukcu C,et al.A novel missense LIG4 mutation in a patient with a phenotype mimicking Behcet’s disease[J].J Clin Immunol,2019,39(1):99-105.
  [7]贺建新,吴润晖,徐樨巍,等.伴放射敏感的联合免疫缺陷病3例临床分析[J].中国实用儿科杂志,2016,31(4):305-307.
  [8]张鑫丽,沈国松,李雯雯,等.一个LIG4综合征家系基因突变分析和产前诊断[J].浙江医学,2018,40(13):1495-1497.
  [9]越桐,李建国,周志轩,等.LIG4综合征四例并文献复习[J].中华儿科杂志,2019,57(3):217-221.
  [10]钟舒文,蒋丽蓉,邓朝晖,等.LIG4基因突变导致慢性腹泻1例报告并文献复习[J].临床儿科杂志,2019,37(4):308-311.
  [11]贺建新,赵宇红,吴润晖,等.伴自身免疫性血细胞减少的B-联合免疫缺陷病7例[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(3):218-220.
  [12]Jiang J,Tang W,An Y,et al.Molecular and immunological characterization of DNA ligaseⅣdeficiency[J].Clin Immunol,2016,163(2):75-83.
  [13]Lun MP,Shannon ML,Keles S,et al.Spatiotemporal gradient of cortical neuron death contributes to microcephaly in knock-in mouse model of ligase 4 syndrome[J].Am J Pathol,2019,189(12):2440-2449.
  [14]Murray JE,Bicknell LS,G Khan Y,et al.Extreme growth failure is a common presentation of ligaseⅣdeficiency[J].Hum Mutat,2013,35(1):76-85.
  [15]Dard R,Herve B,Leblanc T,et al.DNA ligaseⅣdeficiency:Immunoglobulin class deficiency depends on the genotype[J].Pediatr Allergy Immunol,2017,28(3):298-303.
  [16]刘俊涛.无创产前检测国际指南与中国规范[J].中国实用妇科与产科杂志,2017,33(6):564-567.
  [17]黎冬梅,张红云,唐新华,等.无创产前检测胎儿染色体拷贝数变异的临床价值初探[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(5):554-559.
  [18]Rucci F,Notarangelo LD,Fazeli A,et al.Homozygous DNA ligaseⅣR278H mutation in mice leads to leaky SCID and represents a model for human LIG4 syndrome[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(7):3024-3029.
  [19]Schober S,Schilbach K,Doering M,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in two brothers with DNA ligaseⅣdeficiency:A case report and review of the literature[J].BMCPediatr,2019,19(1):346.
  [20]Gruhn B,Seidel J,Zintl F,et al.Successful bone marrow transplantation in a patient with DNA ligaseⅣdeficiency and bone marrow failure[J].Orphanet J Rare Dis,2007,2(1):1-8.
  [21]Anselm E,Paul F,Klaus S,et al.A severe form of human combined immunodeficiency due to mutations in DNA ligaseⅣ[J].J Immunol,2006,176(8):5060-5068.
  [22]Kim VHD,Grunebaum E,Bates A,et al.Omenn syndrome is associated with mutations in DNA ligaseⅣ[J].J Allergy Clin Immunol,2008,123(2):14.
  [23]Dorsey M,Puck J.Newborn screening for severe combined immunodeficiency in the US:Current status and approach to management[J].Int J Neonatal Screen,2017,3(2):15.

上一篇:新生儿乙肝疫苗接种与一过性表面抗原血症相关性研究
下一篇:HMGCS2基因新突变致线粒体3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症1例报告

投稿方式: 邮箱: 请联系在线客服索取期刊目录和投稿邮箱 投稿时邮件主题请写明文章名称+作者+作者联系电话

中国论文网 中国论文网10年专注服务发表20万份稿件 我要发表论文
中国论文网官方微博
中国论文网站内导航:首页论文范文期刊征稿医学期刊经济期刊教育期刊工业期刊政法期刊文学期刊社科期刊其他期刊